化疗药外渗的诊治

发布时间:2017-03-04 16:35:27

外渗指任何液体偶尔泄漏至周围组织的过程。

就癌症治疗而言,外渗指化疗药物浸润至静脉或动脉穿刺部位周围的皮下或真皮下组织。药物外渗产生的损害分为发疱性损害、非发疱性损害和刺激性损害,具体见下表,根据外渗药物产生的不同损害对药物进行分类。

一些产生发疱性损害的药物进一步分为二类:DNA 结合型和非 DNA 结合型。Allwood 将药分为发疱性、去角质性、刺激性、炎症性和中性。

发疱性-DNA 结合型

烷化剂:氮芥、苯达莫司汀
蒽环类药物:阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、去甲氧柔红霉素
其它:放线菌素、丝裂霉素、米托蒽醌

发疱性-非 DNA 结合型

生物碱:长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨
紫杉类:多西他赛、紫杉醇
其它:曲贝他啶

刺激性

烷化剂:卡莫司汀、异环磷酰胺、链脲菌素、达卡巴嗪、马法兰
蒽环类:脂质体阿霉素、脂质体柔红霉素、米托蒽醌
拓普异构酶抑制剂:足叶乙甙、替尼泊苷、伊立替康、拓普替康;
其它:伊沙匹隆

抗代谢类:氟脲嘧啶
铂盐:卡铂、顺铂、奥沙利铂

非发疱性 三氧化二砷、左旋门冬酰胺酶、博莱霉素、硼替佐米、克拉屈滨、阿糖胞苷、磷酸依托泊苷、吉西他滨、氟达拉滨、干扰素、白介素 2、氨甲喋呤、单克隆抗体、培美曲塞、雷替曲塞、替西罗莫司、环磷酰胺

化疗药外渗发生率  

由于缺乏登记注册,关于药物外渗或浸润发生率的数据匮乏,不同文献报告的发生率在 0.01%~7% 之间。有数据显示由于输注程序的改善、早期识别药物外渗以及治疗技术的培训使得外渗发生率正在下降。一项单中心回顾性研究证实 2002 年总的外渗发生率较 15 年前降低了 10 倍。关于中心静脉装置(CVAD)的外渗数据非常有限。
       
风险因素  
    
明确外渗的风险因素对将外渗风险降至最低至关重要。在外渗风险增加时要积极做好预防措施或是使用 CVAD。风险因素分为患者相关的和治疗程序有关的。

与患者相关的因素包括:(1)小血管;(2)多次化疗导致血管硬化;(3)突出但移动的血管,如老年人的血管;(4)已有疾病削弱局部循环;(5)易出血、血管通透性增加或凝血功能异常;(6)肥胖;(7)感觉迟钝;(8)交流困难;(9)输液时间延长。
   
与治疗程序相关因素包括:(1)未培训或经验不丰富的工作人员;(2)多次尝试;(3)置管位置不佳;(4)静注;(5)压力大;(6)装置的选择;(7)导管固定不佳;(8)CVAD 不佳。
   
预防  
    
系统地施行细致的、标准化的、有证据支持的操作技术可以预防大多数外渗,为了使外渗风险降至最低,参与细胞毒药物输注与治疗的人员必需接受预防方案的培训。如果外渗发生,最重要的是要知道损害程度与药物类型和浓度、外渗位置以及外渗持续时间有关。

具体措施如下:

1. 最恰当的插管位置:(1)前臂大静脉;(2)避免跨越关节;(3)避免手腕内侧和下肢;(4)避免肘窝、手背的静脉,尤其使用发疱性药物时;(5)不宜在有淋巴水肿处插管;(6)行乳房切除侧置管仍有待商榷。

2.    预防措施:(1)输注发疱性药物时不使用蝶形针;(2)应当使用有弹性的导管;(3)输入发疱性药物达 12-24 小时者强烈推荐中心静脉置管。
   
3.     正确操作程序:(1)置管后检查回流,回冲 10 毫升生理盐水,检查有无外渗征象;(2)输注不同药物之间要冲 10-20 毫升盐水;(3)注入药物前常规检查回流,静注药物时要随时检查回流;(4)随时注意插管位置并检查有无肿胀、疼痛、发红、输注速度下降;(5)发疱性药物静注时应与能快速输注的液体同时使用。
 
患者应该知道静脉使用任何化疗药物出现异常感觉、症状和体征变化时应当报告,以便医护人员及早发现外渗征兆,尤其使用发疱性药物时。

出现如下比较特殊的症状体征时一定要注意外渗的可能:初起最常见的症状是刺痛感、烧灼感、不舒服或疼痛以及肿胀、注射部位发红,后期症状包括起疱、坏死和溃疡。与外渗相关的体征包括没有回血、静注药物时有阻力感或是输液不通畅。如果怀疑外渗千万不要立即拔除输液管,而是应当开始常规和特殊处理。
       
鉴别诊断  
       
怀疑药物外渗时应对一些情况进行鉴别。有些化疗药物即便正确使用也会产生局部反应,与外渗症状很像,不要误以为外渗。局部非外渗反应的症状和体征包括输液位置周围出现发红,并沿静脉走行,同时可能有荨麻疹和局部痒感。可以产生这类反应的药物见下表。
 
另一种需要鉴别的情况是化学性静脉炎,静脉炎症后常会出现血栓或是静脉硬化,可能会在输液管位置产生烧灼样感觉,并有束缚感。几种可以产生化学性静脉炎的药物见下。

局部皮肤反应:门冬酰胺酶、顺铂、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、氟达阿滨、氮芥、马法兰 

化学性静脉炎:顺铂、卡莫司汀、达卡巴嗪、表阿霉素、5- 氟脲嘧啶、吉西他滨、氮芥、长春瑞滨 

治疗措施

由于伦理和无法纳入足够数量的患者,迄今尚无关于药物外渗治疗的随机试验,许多药物外渗即便不做任何处理也不会产生很大的危害,只有为数不多的比较性研究鉴定了一些解毒剂的有效性。很多治疗外渗方法的证据并不充分,很多时候患者会同时接受抗生素治疗,甚至有些治疗推荐是药物注册时的措施,这通常是几十年前的事情,那时的要求并不严格。
       
1. 常规治疗
     
不论哪种化疗药物,早期治疗是强制性的。患者接受恰当的相关教育对快速鉴别外渗非常关键。常规非特异性治疗手段在诊断外渗后应立即开始(见下图)。为此强烈推荐进行化疗的各部门应进行相关训练,以便能快速启动外渗处理。应常备包括有使用说明书和消耗材料、药物的外渗处理包,推荐包括护士、肿瘤内外科医师在内的多学科对早期外渗进行评估。

 

2. 特殊治疗 (解毒剂)
    
很多文献报告可以采用局部药物治疗某些发疱性化疗药物外渗,但实际上很多治疗无效,甚至会进一步损害外渗区域,而且许多欧洲国家此类药物市面上流通使用并不常见。几种常见外渗药物的解毒剂见下表。

外渗药物 解毒剂
蒽环类药物 右丙亚胺尽早开始,不超过 6 小时,第一天 1000 mg/m2,第二天 1000 mg/m2,第三天 500 mg/m2
蒽环类药物 局部 DMSO(99%),尽早开始,最好 10 分钟内。每 8 小时一次共 7 天。
丝裂霉素 局部 DMSO(99%),尽早开始,最好 10 分钟内。每 8 小时一次共 7 天。
氮芥 0.17M 硫代硫酸钠 2 mL 皮下注射,立即开始。 配制方法是 10% 的硫代硫酸钠 4 mL 与 6 mL 无菌用水混合。
生物碱 透明质酸酶皮下注射,外渗区域约给予 150~900 IU。
紫杉类 透明质酸酶皮下注射,外渗区域约给予 150~900 IU。

   
3. 局部使用糖皮质激素
       
一项单臂研究中纳入了 53 例不同药物外渗的病例,结果显示多点皮下注射氢化可的松,再给予局部倍他米松外用可以阻止组织坏死或外科手术治疗。试验中没有患者需要外科清创,所有外渗全部恢复。治愈时间与外渗程度和药物类型有关。
       
另有一项回顾性研究纳入 175 例外渗患者,高达 46% 的患者在接受了损害区域糖皮质激素治疗后需要手术清创,而未接受糖皮质激素治疗的患者只有 13% 需要接受清创手术,说明药物可能会加重症状,不推荐使用皮质激素。二项研究结果有冲突。
       
4. 硫代硫酸钠
       
氮芥是一种 DNA 结合型发疱剂,外渗后产生严重的长时间的皮肤溃疡。几项动物研究中在外渗前后立即静脉使用硫代硫酸钠不能阻止氮芥的皮肤毒性,但如果外渗后立即真皮下注射有保护作用。因此推荐氮芥外渗时立即皮下给予 2 毫升 1/6 摩尔的硫代硫酸钠,其配制方法是 10% 的硫代硫酸钠 4 毫升与 6 毫升无菌用水混合,每毫克外渗氮芥使用 2 毫升混合液。
       
5. 二亚基亚砜 (DMSO)
       
DMSO 是常见的溶剂,局部应用能穿透组织。该复合物具有清除自由基的作用,能快速去除组织中的外渗药物。尽管最初 DMSO 在动物试验中的结果并不理想,但上世纪 80 年代一项前瞻性研究中纳入了 20 例患者,结果显示对蒽环类药物外渗有治疗作用。外渗发生后立即进行二次受累部位 DMSO 处理,然后每日二次共 14 天,没有患者出现溃疡需要接受手术治疗。
       
1995 年的一项研究中纳入 144 例患者,化疗药物外渗后接受了 DMSO 治疗,外渗的药物包括阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、顺铂、卡铂、异环磷酰胺和氟脲嘧啶。患者接受了局部 99% DMSO 处理,具体方法是受累部位每 10 cm皮肤给予 4 滴 DMSO,不加用覆盖物空气中干燥,共 2 次  ,每 8 小时重复进行,共 1 周。

84% 的患者在外渗的最初 10 分钟内使用了 DMSO,只有 1 例使用表阿霉素的患者出现了溃疡。局部 DMSO 对蒽环类药物、丝裂霉素或铂盐外渗时有治疗作用。应当注意 99% DMSO 能产生局部发红,这可能会影响对组织损害的正确评估,而且某些国家只有 50% 的 DMSO 可供使用。
       
6. 右丙亚胺
       
接受含蒽环类药物治疗的患者,使用右丙亚胺可以降低心脏毒性,该药降低心脏毒性的作用机制是与铁结合,减少蒽环 - 铁复合物形成和由其产生的活性氧,通常活性氧对心脏组织是具有毒性作用的。
  
Langer 的小鼠模型证实蒽环类药物外渗后全身使用右丙亚胺能阻止蒽环类药物损伤形成。试验中皮下使用阿霉素、柔红霉素或去甲氧柔红霉素后立即单次全身右丙亚胺治疗能减少局部组织损害。右丙亚胺的保护作用为剂量依赖性,外渗后 3 小时使用仍有保护作用。最近有小鼠试验证实全身使用右丙亚胺对氨柔比星、米托蒽醌和脂质体阿霉素的外渗也有保护作用。

二项前瞻性单臂研究证实静脉使用右丙亚胺能阻止蒽环类药物外渗导致的严重组织损害,54 例患者中只有 1 例需要清创手术。右丙亚胺治疗应在外渗 6 小时内开始,静脉连用 3 天,剂量分别为 1000、1000 和 500 mg/m2。右丙亚胺耐受良好,血液学毒性、转氨酶增高、恶心和注射位置局部疼痛是最常见的毒副作用。

如果患者肌酐清除率 <40 mL/min 则右丙亚胺应减量至 50%。使用右丙亚胺时不应使用 DMSO,治疗前和治疗中也不应使用局部冰敷。右丙亚胺应在远离外渗部位的较大静脉中使用。

7. 透明质酸酶
  
透明质酸酶能降解透明质酸,改善外渗药物的吸收。一项动物研究中分析了局部使用透明质酸酶、肝素或盐水对溃疡形成的影响,透明质酸酶减少溃疡 50%~60%,减少溃疡面积 50%。另有一项包含 7 例患者的研究,外渗药物为长春碱类,局部给予透明质酸酶处理后没有患者出现皮肤坏死。

上述数据说明透明质酸酶对阻止长春碱类药物外渗导致的皮肤坏死是有效的。1~6 mL 150 U/ mL 的透明质酸酶溶液注入静脉通路,通常 1  mL 透明质酸酶溶液可以解救 1  mL 外渗药物。
      
手术治疗严重组织损害
 
  
手术清创用于治疗未缓解的组织坏死或超过 10 天的疼痛,只有三分之一的药物外渗可发展成溃疡,所以手术用于严重外渗或保守治疗不得当造成局部组织损害加重的患者。手术应当是宽切缘的三维切除所有受累组织,并覆盖生物膜,同时获取移植的皮肤。损伤清理干净后,仍需延迟进行皮肤移植,通常在 2~3 天时进行。

另有一项研究中,13 例患者药物外渗后接受了单纯洗脱治疗,发生外渗到洗脱间的时间平均为 345 分钟,没有患者出现组织损害。但相关经验太少,这项技术不推荐常规在无经验的中心进行。
      
外渗记录  
       
每次外渗都应正确记录并上报,各个中心的程序可能不同,但一些条款是强制性的:1. 患者姓名和数量;2. 发生外渗的日期和具体时间;3. 外渗药物的名称和溶剂;4. 症状和体征;5. 静脉输入方式;6. 外渗的范围(外渗药物的量);7. 治疗的时间和日期。
       
图像记录对随访和治疗决定有帮助,患者必需了解外渗可能带来的相关损害,如果是发疱性药物外渗,还应记录症状体征缓解的时间以及可能造成的相关事件。
      
中心静脉插管外渗  
  
通过 CVAD 使用化疗药物并形成外渗是非常罕见的,在纳入 815 例患者的研究中,发生率为 0.24%,此时外渗溶液可能会沉积于纵膈、胸膜或胸颈部的皮下组织。中心置管药物外渗的最常见症状是急性胸痛,诊断需依据临床表现并经影像检查证实,通常为 CT 检查。

治疗手段主要依据个案报告,通常包括停止输液,尽可能回抽吸药液;如果外渗药物为蒽环类则考虑应用右丙亚胺。报告的病例中大部分采用保守治疗,手术主要为了引流残余的外渗药液。抗菌素、静脉使用糖皮质激素、止痛药等可以控制由外渗药物引起的纵膈炎或胸膜炎症状,见下图。

 

随访  

很少进行外渗随访和治疗随访。想要进行正确的随访,医师首先应该知道发疱性药物外渗的早期症状和体征并不总是很显著,随着时间延长,炎症越发明显,伴有发红、水肿和疼痛。有些发疱性药物在外渗几天或几周后可能出现起疱,炎症进展出现坏死。推荐第一周时每日或每 2 天巡视一次,然后每周一次直至症状完全缓解,如有必要可转诊至外科医师处。